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ACICLOVIR
L' aciclovir ( acicloguanosina, 9-
Nonostante cio' la ricerca su questo farmaco prosegue e ha dato ulteriori risultati. Il meccanismo d'azione e' stato ampiamente documentato e studiato fin nei minimi dettagli. Al pari della idossuridina e della vidarabina inibisce la DNA polimerasi. La sua efficacia e' enorme, se paragoniamo l'aciclovir con gli altri composti appena citati vediamo che l'indice terapeutico e' superiore di un fattore 1000.
E' importante notare che l'aciclovir per inibire la DNA polimerasi deve essere fosforilato in vitro dalla timidinochinasi. Il virus dell'herpes codifica una timidinochinasi dotato, per l'appunto, di una proprieta' alquanto singolare, essa infatti ha la capacita' di fosforilare l'aciclovir addirittura meglio di come lo fa' il medesimo enzima codificato dalla cellula. Dalla reazione appena spiegata si ricava un monofosfato che viene ulteriormente fosforilato dagli enzimi cellulari e produce l'aciclovir trifosfato.
Questa sostanza ha la capacita' di inibire la DNA polimerasi di alcuni dei virus erpetici inquanto nel momento in cui viene incorporata nei filamenti nascenti di DNA esso ne blocca quasi istantaneamente altre possibili replicazioni. E' importante ricordare che la DNA polimerasi non e' in grado di attaccare le basi oltre il punto in cui l'aciclovir viene "aggiunto" in quanto la sostanza non possiede il carbonio 3' dell'anello glicidico i cui legami uniscono i nucleotidi.
Occorre precisare che mentre i virus dell'herpes simplex ( tipo 1 e 2 ) sono inibiti da concentrazioni submicromolari di aciclolvir, i virus di Epstein Barr e della varicella zoster sono meno sensibili al farmaco e il citomegalovirus risulta essere quasi insensibile al farmaco. Il perche' di questo strano fenomeno si puo' spiegare con il fatto che il citomegalovirus non codifica una propria timidinochinasi e le cellule infettate con il citomegalovirus non possono produrre concentrazioni inibitorie di aciclovir trifosfato.
La risposta terapeutica alla terapia si e' dimostrata all'altezza di quanto era gia' stato dimostrato in vitro, anche se occorre precisare che i migliori risultati si sono ottenuti nella lotta alle infezioni gravi e ricorrenti da herpes simplex, anche nei pazienti immunocompromessi. Attualmente e' disponibile in tre formulazioni: Topico, orale e endovenosa ( solo ad uso ospedaliero ).
Chiaramente l'aciclovir non previene e non elimina la latenza virale ( anche se e' stato condotto uno studio in proposito ) nelle infezioni da herpes.
Nonostante debba essere ben chiaro che anche dopo una terapia soppressiva protratta per mesi od anni una recidiva puo' apparire anche immediatamente dopo la sospensione, una ricerca condotta negli USA su un campione rappresentativo ha dimostrato che la somministrazione di adeguate quantita' di aciclovir per un periodo sufficientemente lungo ( 6/12 mesi ) riduce enormemente, in una buona fetta di pazienti, il numero delle recidive annue.
Nel corso degli studi e' stato anche avanzato il dubbio che il virus possa, nei trattamenti a lungo termine, sviluppare farmacoresistenza. Occorre pero' chiarire che la farmaco resistenza si puo' verificare quasi esclusivamente con un alterazione della timidinochinasi e questo avrebbe il vantaggio di ridurre o addirittura annullare ( come piu' spesso accade ) la virulenza.
Negli animali la deficienza di timidinochinasi rende i ceppi meno virulenti e questo impedisce addirittura che si instauri l'infezione. Si e' dimostrato che pazienti infettati con virus resistenti all'aciclovir presentano sempre infezioni meno gravi e recidive molto meno frequenti. Queste recidive sono spesso causate non dai ceppi resistenti ma da ceppi farmacosensibili che si erano annidati in forma inalterata nei gangli nervosi
L'aciclovir viene eliminato dal corpo mediante filtraggio renale ed e' pertanto in una deficienza renale che e' da ricercarsi la principale controindicazione al suo uso.